Hepatology Communications – miRCaDe

L’équipe miRCaDe (pour microARN dans le Cancer et le Développement) s’intéresse au rôle joué par les microARNs (miARNs), les gènes et les voies de signalisation dans les processus de carcinogenèse, notamment du foie, du cerveau et des reins chez l’adulte et chez l’enfant.

Ici, nous nous intéressons à l’hépatoblastome, une tumeur primaire du foie chez l’enfant de moins de 5 ans. Le traitement de ce cancer associe une chimiothérapie par le Cisplatine à l’excision de la tumeur par voie chirurgicale. La prise en charge clinique actuelle assure la survie de 60% des patients après 10 ans et la principale difficulté est désormais de traiter efficacement les enfants souffrant d’une tumeur de mauvais pronostic (non-opérable, agressive, proliférante et/ou métastatique). Une première étude transcriptomique réalisée en 2008 par l’équipe de Marie-Annick Buendia a permis de définir deux types d’hépatoblastome : le groupe C1, peu agressif et constitué de cellules tumorales plutôt différentiées, et le groupe C2, très proliférant et constitué de cellules embryonnaires très immatures (Cairo S, Armengol C et al, Cancer Cell, 2008). Toutes ces tumeurs sont caractérisées par une suractivation de la voie Wnt due le plus souvent à des mutations dans le gène CTNNB1 et à une surexpression de la protéine bêta-caténine, qui jouent un rôle majeur dans la transformation maligne et la carcinogenèse du foie. La bêta-caténine constitue donc une cible thérapeutique majeure dans ce cancer pédiatrique.

Dans un premier projet, nous avons cherché à bloquer l’expression de la bêta-caténine et la voie Wnt à l’aide de microARNs (miARNs), des petits ARNs non-codants qui agissent comme des inhibiteurs de l’expression génique. A l’aide d’une banque de 1 712 miARNs et du système de criblage Dual Fluorescence-FunREG développé par l’équipe (Maurel M et al, Hepatology, 2013), nous avons sélectionné et validé 9 miARNs capables de réguler négativement la bêta-caténine dans les cellules d’hépatoblastome. Quatre d’entre eux, let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p et miR-885-5p, sont diminués dans les tumeurs de patients par rapport au foie normal et se comportent comme des gènes suppresseurs de tumeur en inhibant la voie Wnt et la prolifération cellulaire. En nous focalisant dans un second temps sur miR-624-5p, nous avons montré que ce miARN induit la sénescence des cellules tumorales, bloque la formation d’un hépatoblastome in vivo chez l’embryon de poulet et cible la région 3’-non-traduite des trois isoformes de l’ARNm CTNNB1/béta-caténine en positions 613-619. En conclusion, nos résultats montrent (i) que la baisse d’expression de ces quatre miARNs dans l’hépatoblastome participe à la hausse de la béta-caténine et à l’activité oncogénique de la voie Wnt, et (ii) qu’une thérapie utilisant miR-624-5p pourrait être envisagée dans l’hépatoblastome. L’ensemble de ce travail a fait l’objet d’un manuscrit publié en Avril 2017 dans le nouveau journal online Hepatology Communications.

Parallèlement à ce premier travail, notre équipe a analysé le profil transcriptomique de 25 hépatoblastomes et des 25 foies normaux adjacents par RNA-seq. Nous avons confirmé l’activation anormale de la voie Wnt dans toutes les tumeurs mais aussi observé des différences géniques importantes d’une tumeur à l’autre. Sur la base de ces données, nous avons établi une signature de 4 gènes (HSD17B6, ITGA6, TOP2A et VIM) utilisable par les pathologistes lors du diagnostic qui permet de distinguer 3 types d’hépatoblastomes que nous avons appelés C1, C2A et C2B ; le marqueur TOP2A étant caractéristique des tumeurs hautement proliférantes C2A. Les tumeurs C2A sont également caractérisées par la surexpression de plusieurs gènes de la famille FANC, dont BRCA1, FANCD2 et FANCI et par une activation anormale de la voie Anémie de Fanconi (FA). Cette voie moléculaire intervient dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN nucléaire et participe à la chimiorésistance des cellules tumorales dans le cancer. C’est donc une cible moléculaire particulièrement intéressante dans les hépatoblastomes de type C2A. Par des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que le bortezomib, un inhibiteur du protéasome aussi connu sous le nom de Velcade®, était capable (i) d’induire un arrêt de croissance et la mort par apoptose des cellules d’hépatoblastome C2A en bloquant la voie Anémie de Fanconi et la réparation des cassures l’ADN, et (ii) de freiner le développement d’un hépatoblastome chez la souris. Ces résultats suggèrent que le bortezomib, qui est déjà utilisé en clinique dans le traitement de certaines leucémies de l’adulte et de l’enfant, constitue une nouvelle option thérapeutique dans le traitement des hépatoblastomes les plus agressifs et de mauvais pronostic. L’ensemble ce travail a fait l’objet d’un manuscrit accepté dans le journal Hepatology le 20 Novembre 2017.

Liens :

Hepatology Communications

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep4.1029/full

Hepatology

http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/hep.29672/abstract

 
   
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